غالبًا ما يكون تطور السرطان وتقدمه مدفوعين بالتنشيط غير الطبيعي لمسارات جزيئية محددة. ومن بين هذه المسارات، كثيرًا ما يُشار إلى سلسلة إشارات PI3K/Akt، التي تلعب دورًا حاسمًا في بقاء الخلية وتكاثرها وأيضها. أصبح استهداف هذا المسار بمثبطات محددة حجر الزاوية في علاج السرطان الحديث. يبرز إيباتاسيرتيب (GDC-0068) كمثبط قوي وانتقائي لجميع إنزيمات Akt، مما يوفر نهجًا واعدًا لتعطيل هذه الإشارات المسببة للسرطان.

تكمن فعالية إيباتاسيرتيب في قدرته على استهداف وتثبيط نشاط كينازات Akt بدقة. عندما يكون Akt مفرط النشاط، فإنه يعزز بقاء الخلية عن طريق تثبيط إشارات موت الخلية المبرمج وتنشيط مسارات بقاء الخلية. يعمل إيباتاسيرتيب عن طريق الارتباط بموقع ارتباط ATP في Akt، وبالتالي منع نشاطه الكينازي. يبدأ هذا التثبيط سلسلة من التفاعلات داخل الخلية السرطانية.

إحدى الآليات الرئيسية التي يحفز بها إيباتاسيرتيب موت الخلايا هي عن طريق تنشيط بروتين PUMA، وهو وسيط حاسم لموت الخلايا المبرمج. هذا التنشيط لا يعتمد بشكل مباشر على جين p53 الكابت للورم، والذي غالبًا ما يكون متحورًا أو معطلاً في العديد من أنواع السرطان، مما يجعل المسارات المستقلة عن p53 ذات قيمة عالية. بدلاً من ذلك، يتضمن عمل إيباتاسيرتيب تنشيطًا منسقًا لعاملين مهمين من عوامل النسخ: FoxO3a و NF-κB (تحديدًا الوحدة الفرعية p65). بعد تثبيط Akt، يصبح كل من FoxO3a و p65 أكثر نشاطًا. ترتبط عوامل النسخ هذه بعد ذلك بالمنطقة المحفزة لجين PUMA، مما يزيد من تعبيره بشكل كبير. يعد هذا التنظيم التصاعدي لـ PUMA على مستوى النسخ خطوة حاسمة في برنامج إيباتاسيرتيب لموت الخلايا المبرمج.

يلعب PUMA، بمجرد تنظيمه تصاعديًا، دورًا مركزيًا في بدء مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي. ينتمي إلى عائلة بروتينات Bcl-2، التي تنظم نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. يتفاعل PUMA مباشرة مع Bax، وهو بروتين آخر محفز لموت الخلايا المبرمج، وينشطه. يؤدي تنشيط Bax وتجمعه اللاحق على غشاء الميتوكوندريا إلى إطلاق السيتوكروم c وعوامل موت الخلايا المبرمج الأخرى في السيتوبلازم. يؤدي هذا إلى تنشيط الكاسبيزات، وخاصة الكاسبيز-3، وهي الإنزيمات المنفذة لموت الخلايا المبرمج، مما يؤدي إلى تفكيك الخلية.

يسلط البحث الضوء على أنه بينما يساهم كل من FoxO3a و NF-κB في تنظيم PUMA تصاعديًا، يبدو أن FoxO3a هو المنظم المهيمن، مع لعب NF-κB دورًا ثانويًا ولكنه لا يزال مهمًا. يوفر هذا التفاعل بين تثبيط Akt وتنشيط عامل النسخ وموت الخلايا المبرمج بوساطة PUMA فهمًا جزيئيًا مفصلاً لنشاط إيباتاسيرتيب المضاد للسرطان.

علاوة على ذلك، فإن محور PUMA/Bax ليس ضروريًا فقط لآثار إيباتاسيرتيب كعامل منفرد، ولكنه حاسم أيضًا عند استخدامه في العلاجات المركبة. عندما يُعطى إيباتاسيرتيب جنبًا إلى جنب مع أدوية أخرى مضادة للسرطان، فإن الزيادة التآزرية في تعبير PUMA تعزز موت الخلايا المبرمج، متغلبة على آليات المقاومة المحتملة. هذا يؤكد أهمية مسار PUMA في كل من التأثيرات المباشرة المضادة للورم لإيباتاسيرتيب ودوره في تعزيز فعالية العلاجات الأخرى.

في جوهر الأمر، تعد آلية عمل إيباتاسيرتيب شهادة على قوة العلاج الموجه. فمن خلال التدخل الدقيق في مسار Akt المفرط النشاط، فإنه يبدأ سلسلة من الأحداث التي تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا السرطانية، مقدمًا استراتيجية علاجية جديدة تفخر بدعمها المورد الرئيسي والشركة المصنعة المتخصصة للمكونات الصيدلانية عالية الجودة، شركة NINGBO INNO PHARMCHEM CO.,LTD.، من خلال التزامها بتقديم مواد خام صيدلانية متميزة.