有機合成の最前線では、複雑な分子を効率よく、かつ高選択的に構築する手法の開拓が日進月歩で進んでいる。独自の側鎖を有するアミノ酸は、その特異な立体構造から医薬・バイオケミカル領域で特に注目されており、タンパク質由来ではない「非天然型アミノ酸」の一つである2-アミノ-2-シクロプロピル酢酸（ACPA）もその代表格である。本稿では、ACPAの先端合成戦略と、創薬研究における新たな活用事例を概観する。

まず合成ルートを俯瞰すると、大きく2つの俯瞰的戦略が存在する。①所望のシクロプロパン環を形成した後、アミノ基とカルボキシ基を導入する「環構築優先型」と、②既存のシクロプロパン骨格に官能基を追加する「官能基導入優先型」である。前者では、シクロプロパン酢酸誘導体を出発物質として段階的なアミノ化を行うケースが多い。後者では不飽和前駆体に対するシクロプロパン化を核に、保護基戦略を駆使しながら立体化学を制御する。いずれにせよ、医薬品候補としての利用を見据えた高収率・高エナンチオ選択性の確保が課題となる。

近年では、シュトレッカー反応やその改良法を適用し、シクロプロピル基の取り込み効率を飛躍的に向上させるケースも報告されている。また、α位の不斉中心を精密に制御するための不斉合成技術が発展し、(S)-体、(R)-体といった単一エナンチオマーの大量調達が可能になった。合成ルートの選択は、所要純度・製造規模・出発素材の入手容易性などが総合的に勘案される。

ACPAの応用先を見渡すと、創薬化学分野での“汎用スカッフォールド”としての存在感が際立つ。剛直なシクロプロパン環が分子に適度な立体制限をもたらし、タンパク質標的との適合度（結合親和性・選択性）を高めるからだ。結果としてプロテアーゼやキナーゼなど酵素活性中心との精密な相互作用を追求する阻害剤の設計に最適である。加えて、アミノ酸置換により代謝安定性が格段に向上する点も見逃せない。

さらに、ACPAはペプチド医薬品の構成要素としても才能を発揮する。非天然型アミノ酸を主鎖に組み込むことで、生体内酵素による分解を大幅に抑制し、血中滞留性を高めた次世代ペプチド候補の開発が進行中だ。糖鎖や脂質などとのホイソカ材も柔軟に導入できるため、創薬化学者の「構造-活性相関」の検証が格段にしやすい。

また、ACPA固有の生物活性も示唆されており、神経系疾患や代謝疾患といった領域での作用機序解明が急がれる。天然アミノ酸との類縁性が高いがゆえに細胞シグナル伝達系に新たな介入点をもたらす可能性が高く、基礎研究段階でさまざまなターゲットとの相互作用が報告されている。

こうしたハイスペックなビルディングブロックの需要を支えるため、グローバル・ケミカルサプライヤー各社はラボスケールから製造スケールまで柔軟に対応する各種グレードのACPAを市場供給している。合成化学のイノベーションと相まって、この分子は今後も新薬創出の重要な要因を担うことは間違いない。