Lösung der Bildung von Spuren-HCl während der SN2-Alkylierung zur Verhinderung der Palladiumkatalysatorvergiftung
Bei Verwendung von 2,5-Difluorbenzylchlorid als fluorierten Baustein in der Kinaseinhibitor-Synthese erzeugt der SN2-Alkylierungsschritt inhärent stöchiometrische Salzsäure. In Palladium-katalysierten Kreuzkupplungssequenzen, die folgen oder gleichzeitig ablaufen, protoniert selbst die Anreicherung von Spuren-HCl schnell Phosphinliganden und oxidiert aktive Pd(0)-Spezies zu inaktivem Pd(II) oder Pd-Schwarz. Diese Katalysatorvergiftung korreliert direkt mit verringerten Umsatzzahlen und verlängerten Reaktionszeiten. Um dies zu mildern, müssen F&E-Teams kontrollierte Zugaberaten des Arylhalogenids implementieren, während eine gepufferte Umgebung aufrechterhalten wird. Die Chlormethylfunktionalität ist hoch elektrophil
