Resolviendo la generación de trazas de HCl durante la alquilación SN2 para prevenir el envenenamiento del catalizador de paladio
Cuando se utiliza cloruro de 2,5-difluorobencilo como bloque de construcción fluorado en la síntesis de inhibidores de quinasas, el paso de alquilación SN2 genera inherentemente ácido clorhídrico estequiométrico. En las secuencias de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio que siguen o se ejecutan simultáneamente, incluso la acumulación de trazas de HCl protona rápidamente los ligandos de fosfina y oxida las especies activas de Pd(0) a Pd(II) inactivo o negro de Pd. Este envenenamiento del catalizador se correlaciona directamente con números de rotación reducidos y tiempos de reacción prolongados. Para mitigar esto, los equipos de I+D deben implementar velocidades de adición controladas del haluro de arilo mientras mantienen un ambiente tamponado. La funcionalidad clorometílica es altamente electrófila
