Der Weg von einer Arzneimittelidee aus dem Labor bis ins Hausapothekchen ist lang – und oft gekennzeichnet von chemisch hochkomplexen Syntheseschritten. Für viele dieser Prozesse sind ganz bestimmte chemische Zwischenprodukte entscheidend, sogenannte Intermediates. L-2-Aminobuttersäure (L-ABA) zählt dazu; sie ist unverzichtbar für moderne Wirkstoffe gegen schwerwiegende Erkrankungen wie Epilepsie oder Tuberkulose. Früher wurde L-ABA über klassische chemische Routen synthetisiert, doch heute eröffnet moderne Biotechnologie mit der metabolischen Optimierung eine effizientere und deutlich nachhaltigere Alternative: die mikrobielle Fermentation.

Herzstück dieser biotechnologischen Wende ist eine scheinbar bescheidene Bakterienart: Escherichia coli (E. coli). Dieser Organismus gilt zwar vielfach nur als Laborstandard, besitzt jedoch enormes Potenzial zur industriellen Produktion komplexer Moleküle. Wissenschaftler beginnen damit, das natürliche Stoffwechselnetz von E. coli systematisch zu kartieren und zu entschlüsseln: Welche Gene und Enzyme sind für die Biosynthese von L-ABA zuständig, welche konkurrieren um dieselben Vorläufermoleküle?

Die gezielte Optimierung läuft in mehreren Schritten. Zuerst wird ein E. coli-Stamm konstruiert, der besonders viel Threonin – die Schlüsselvorstufe für L-ABA – herstellt. Dazu lockern die Forscher Feedback-Inhibitionen in zentralen Enzymen und erhöhen gleichzeitig die Expression aller beteiligten Threonin-Biosynthese-Gene. Auf Basis dieser leistungsfähigen Threonin-Plattform erfolgt der nächste Schritt: der Aufbau eines eigens angelegten L-ABA-Wandlungswegs. Spezifische Gene wie ilvA (kodiert Threonin-Dehydratase) und leuDH (kodiert Leucin-Dehydrogenase) werden stark überexprimiert und wandeln das Threonin nahezu vollständig in L-ABA um.

Kleinste genetische Anpassungen entscheiden über den endgültigen Ertrag. So blockiert gezieltes Deaktivieren des l-Isoleucin-Biosynthesewegs (Deletion von Genen wie ilvIH) konkurrierende Stoffwechselpfade. Zudem verhindert das Ausschalten von Exportmechanismen – etwa durch gezielte Deletion von rhtA – einen Verlust der wertvollen Threonin-Vorstufe. Feinjustierung der Promoteraktivitäten garantiert schließlich ein aufeinander abgestimmtes Enzymkaskadenspiel und dadurch maximale L-ABA-Ausbeuten.

Das Resultat: eine hochspezialisierte E. coli-Produktionslinie, die aus einfachen Kohlenstoffquellen direkt pharmarelevante L-ABA-Mengen generiert. Von Laborschütteln bis hin zu großtechnischen Fed-Batch-Fermentern lässt sich der Prozess skalieren, und Titer von mehreren Gramm pro Liter sind heute routinemäßig erreichbar – ein Meilenstein für eine stabile und nach­voll­ziehbare Versorgungskette essenzieller Vorprodukte.

Die Bedeutung dieses Fortschritts reicht weit über die reine Substanzproduktion hinaus. Er demonstriert eine umweltfreundliche und kosteneffiziente Plattformtechnologie und ebnet zugleich den Weg für die Bioherstellung weiterer hochwertiger, nicht-proteinogener Aminosäuren. Als NINGBO INNO PHARMCHEM CO.,LTD. stetig in Forschung und Entwicklung investieren, gestalten wir diese wissenschaftliche Bewegung aktiv mit – für eine zukunftsfähige, biobasierte Pharmaproduktion und für die verlässliche Verfügbarkeit lebensreddender Arzneimittel.