ペプチド化学は絶えず進化し、高度に修飾された複雑なペプチドを精密に構築するニーズが増している。その原動力となっているのが、特化したアミノ酸ビルディングブロックの開発だ。中でもFmoc-Lys(Dde)-OHは、Fmoc戦略を採用する現行の固相ペプチド合成（SPPS）に欠かせない、高い汎用性を誇る化合物として注目される。本稿は寧波イノファームケム株式会社の技術記事として、その意義と応用展開を詳述する。

化学名をN-α-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル-N-ε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リシンとするFmoc-Lys(Dde)-OHは、リシン残基のα-アミノにFmoc基、側鎖ε-アミノにDde基（1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル）という二重の保護戦略を採用している。Fmoc基は碱性条件下で脱落し鎖延長を可能にする“定番”の存在だが、Dde基は他の保護基やFmoc基に影響を与えない選択的な脱保護が可能という独自の利点を持つ。希ヒドラジン/DMF処理という穏やかな条件で側鎖のみを開放できるため、複雑な分子設計が一段と身近になった。

分岐型ペプチド合成への応用が代表的だ。Dde基を選択的に除去したリシン側鎖に、追加のペプチド鎖や官能基を位置選択的に導入できる。この技術は、ワクチン開発で重宝される多抗原ペプティド（MAP）の創製、あるいは多重機能ドメインを持つペプチド全体の合成に欠かせない。SPPS工程内でのリシン側鎖への精密修飾を可能にする点が大きな特長である。

さらに二エピトープペプチドや、部位特異的な修飾が必須な合成ペプチドの調製にも貢献する。Fmoc/Ddeの直交保護戦略により、まず第一エピトープまたは修飾基を導入後、Dde基だけを選択除去して第二エピトープまたは別の修飾基をリシン側鎖に導入できる。このテクニックはエピトープマッピング、抗体創薬、診断デバイス開発における高度な二エピトープペプチド設計の要であり、研究用途が広がっている。

Fmoc基とDde基の直交性は本手法の効率性を支える中心的コンセプトである。二つの保護基が独立した除去条件を持つことで、意図した場所を予測可能な順序でしかも副反応を最小限に抑えながら脱保護できる。ただし稀にDde基のマイグレーションが起こることが報告されており、Fmoc-Lys(ivDde)-OHの使用やFmoc除去時にDBU/DMFを用いるなどの対策が示されている。最近ではヒドロキシルアミンによるDde除去も、Fmoc化学との完全な直交性を保ちつつ有用と示されている。

カスタムペプチド合成を手掛ける企業・研究機関にとり、Fmoc-Lys(Dde)-OHの適切な取り扱いは必須スキルである。複雑な骨格を確実に組み立て、標的部位を自在に修飾できるこのビルディングブロックは、創薬、診断、バイオ化学研究の最前線を切り拓く鍵となる。高度な設計自由度を生かして、ペプチド化学の可能性を次のステージへと引き上げていこう。