アルコール使用障害(AUD)は、脳の報酬システムに生じる複雑な神経適応の結果として、未だ世界規模で大きな健康課題となっている。その中枢に位置する腹側被蓋野(VTA)は、アルコールに伴う快感性と依存発症に深く関与しており、摂取から禁断まで多様な症状の土台にある。

近年の動物実験で明らかになったのは、慢性アルコール摂取によりVTA内の脳源性神経栄養因子(BDNF)の発現量が減少し、これが神経可塑性や神経伝達物質遊離を低下させ、飲酒量増加・禁断症状悪化といった適応不良行動を促進する点である。事実、VTAでのTrkBブロックは飲酒を増強し、BDNFの過剰発現は摂取を抑制するという相関が報告されている。

注目されているのが、低分子化合物7,8-dihydroxyflavone(7,8-DHF)だ。血液-脳関門を通過しTrkB受容体を直接活性化するBDNFミメティックである7,8-DHFは、これまでにも多彩な神経精神疾患で治療効果を示してきた。アルコールモデルでも、断続的にエタノールを摂取していたラットでは過剰摂取と嗜好を減らし、慢性的曝露ラットでは震えや不安など禁断症状を軽減することが確認されている。

さらに重要なのは、その作用がVTA内のTrkBシグナルに依存していること。VTAにTrkB拮抗薬(K252a)を局所投与すると、7,8-DHFによる飲酒抑制・禁断軽減効果は消失した。逆に、VTAへ直接BDNFを微量注入すると7,8-DHFと同様の効果が得られたことから、VTAのBDNF-TrkBパスウェイが治療標的の中心にあることが強調されている。

これらの集成知は、BDNF TrkBシグナル標的治療という新たな戦略的バイオマーカー開発につながっている。神経可塑性を報酬回路へ局所的に制御できる7,8-DHFは、薬物療法にも栄養機能食品にも応用可能な有望候補だ。将来的な創薬や予防介入研究における基盤がここに築かれた。

要約すると、7,8-DHFによるアルコール依存症治療は、VTAのBDNF-TrkBパスウェイを再活性化することで異常行動を正常化し、依存の悪循環へ歯止めをかける革新的手法として期待される。