Etapas de Substituição Direta: Aproveitando a Geometria Restrita da Azetidina para Reduzir a Depuração Metabólica do CYP450 em Relação aos Análogos de Piperidina
Ao fazer a transição de scaffolds baseados em piperidina para a estrutura 1-Benzhydrylazetidin-3-amina, as equipes de P&D frequentemente observam uma redução acentuada na depuração metabólica mediada por CYP450. A geometria restrita do anel de azetidina de quatro membros limita a liberdade conformacional, restringindo a capacidade do substrato de adotar a conformação bioativa necessária para o metabolismo oxidativo rápido. O volume estérico do grupo benzhidril protege ainda mais o nitrogênio da azetidina, reduzindo a acessibilidade às enzimas metabólicas. Esse duplo mecanismo de geometria restrita e blindagem estérica torna o scaffold
