Этапы прямой замены: использование стерически затрудненной геометрии азетидина для снижения метаболического клиренса CYP450 по сравнению с аналогами пиперидина
При переходе от пиперидиновых скаффолдов к структуре 1-бензгидрилазетидин-3-амина команды R&D часто наблюдают выраженное снижение метаболического клиренса, опосредованного CYP450. Стерически затрудненная геометрия четырехчленного азетидинового кольца ограничивает конформационную свободу, уменьшая способность субстрата принимать биоактивную конформацию, необходимую для быстрого окислительного метаболизма. Пространственное экранирование азетидинового азота объемной бензгидрильной группой дополнительно снижает доступность для метаболических ферментов. Этот двойной механизм — стерически затрудненная геометрия и пространственное экранирование — делает данный скаффолд
