次世代シーケンサーによって、我々はがんの生物学を根底から改写する知見を得た。特にDNA変異が腫瘍形成や治療応答に果たす役割は、格段に詳細に理解されるようになった。中でも各種がん治療が遺伝子上に刻む「変異の指紋」は、最近の研究が最も注力する領域のひとつといえる。その中心に立つのが広く使われる抗がん剤5-フルオロウラシル（5-FU）である。

最新の研究により、5-FU投与とがんにおける特徴的なミュテーショナルシグネチャの形成が直接的に結びついたことが明らかとなった。これらのシグネチャとは、ある規則性を持った頻度と配列コンテキストで観察されるDNA塩基置換パターンである。最も顕著なものはCOSMICシグネチャ17と呼ばれる、CTT配列内で優位に起こるT>G転換(transversion)の集積である。この発見は、5-FUがDNAや複製・修復機構と相互作用する独自の分子メカニズムを示唆している。

こうしたゲノム全体のミュテーショナルシグネチャを追求する研究者は、in vitro腸管オルガノイドモデルと患者由来腫瘍ゲノムの両方を駆使した。腸管オルガノイドに5-FUを曝露させたのち全ゲノムを解析すると、再現性の高い変異プロファイルが浮かび上がった。次いで、5-FUベースの化学療法を受けた大腸がん・乳がん患者のゲノムデータと突き合わせたところ、実験結果と臨床データに高い一致が見られた。これにより、5-FU曝露を示すバイオマーカーとしての信頼性が確かめられた。

本知見がもたらす影響は極めて広範である。第一に、5-FUによるDNA変異パターンを理解することで、治療応答や耐性を見極める手がかりを得られる。第二に、もっと重要な点として、5-FUの変異原性は二次がんリスクの懸念を喚起する。5-FUはがん細胞だけでなく、分裂の盛んな正常細胞のDNAにも変異を起こし得ることから、時間とともに新たながんを引き起こす可能性が残る。若年がん患者は存命期間が長くなるため、このリスクは特に看過できない。

T>G変換優位性のメカニズムとして、ヌクレオチドプールの乱れや酸化ストレスが挙げられる。5-FUがチミジレートシンターゼを阻害することでデオキシリボヌクレオチドのバランスが崩れ、損傷した塩基がDNAへ組み込まれやすくなる。また、薬物の代謝過程が反応性種を生み出し、DNAを傷つける可能性もある。これらの根本的なプロセスを解明することが、5-FUの変異原性を軽減する戦略開発につながる。

総じて、5-フルオロウラシルと特定のミュテーショナルシグネチャが結びつくという発見は、がん研究界に大きな一歩を刻んだ。薬剤の細胞死誘導作用を裏付けるだけでなく、ゲノム環境をどう変化させるかも示す貴重な情報源となった。この知見は、パーソナライズ医療において治療選択を最適化し、化学療法の長期副作用という懸念を管理することで、長期的な患者アウトカム向上へとつながる。